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胃癌靶向治療的現(xiàn)狀與思考

胃癌靶向治療的現(xiàn)狀與思考

發(fā)布日期:2019-04-26 作者: 點(diǎn)擊:

作者:李丹妮,劉靜,劉云鵬

單位:中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科


胃蛋白酶原檢測(cè)試劑盒


胃癌是我國(guó)高發(fā)腫瘤,早診率低,多數(shù)患者確診時(shí)已屬晚期,藥物治療成為主要手段。傳統(tǒng)化療藥物的療效已趨平臺(tái),進(jìn)一步研發(fā)新型分子靶向藥物成為提高療效的關(guān)鍵。從作用靶點(diǎn)上看,目前有成效的胃癌靶向治療仍集中在抗人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER2)和抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)通路。近年來(lái),免疫檢查點(diǎn)抑制劑逐漸嶄露頭角,在晚期胃癌解救治療中頗見(jiàn)成效。靶向其他通路的新藥也在研發(fā)中,部分展示出較好的前景。本文針對(duì)胃癌靶向治療現(xiàn)狀及近年來(lái)的研發(fā)進(jìn)展作一述評(píng),并對(duì)未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行展望。


1. 抗HER2通路


1.1曲妥珠單抗

 

1.1.1一線(xiàn)治療

 

2010年TOGA研究結(jié)果的公布開(kāi)啟胃癌靶向治療時(shí)代,也奠定曲妥珠單抗在HER2陽(yáng)性晚期胃癌一線(xiàn)治療中的地位。與標(biāo)準(zhǔn)化療(順鉑+氟尿嘧啶)比較,曲妥珠單抗聯(lián)合化療可使總生存期(OS)延長(zhǎng)(13.8個(gè)月vs 11.2個(gè)月,P=0.0046),晚期胃癌的OS也首次突破1年。除TOGA研究中應(yīng)用的順鉑+氟尿嘧啶方案外,后續(xù)的多項(xiàng)Ⅱ期研究探討其他化療方案與曲妥珠單抗配伍的療效顯示,曲妥珠單抗與其他替代方案如卡培他濱+奧沙利鉑、多西他賽+替吉奧(S-1)、多西他賽+奧沙利鉑+5-FU或順鉑+S-1等聯(lián)用,均可獲得與TOGA研究相似的OS。這些方案進(jìn)一步豐富曲妥珠單抗一線(xiàn)化療配伍的選擇。

 

1.1.2 跨線(xiàn)治療

 

鑒于曲妥珠單抗在一線(xiàn)治療中取得良好療效,且又是當(dāng)前胃癌中唯一有效的HER2抑制劑,為充分發(fā)揮其療效,國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行曲妥珠單抗跨線(xiàn)應(yīng)用的探索。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的前瞻性研究探索一線(xiàn)應(yīng)用曲妥珠單抗治療進(jìn)展后,二線(xiàn)更換化療方案并繼續(xù)聯(lián)合曲妥珠單抗的治療模式。與單純二線(xiàn)化療比較,繼續(xù)聯(lián)合曲妥珠單抗可使無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)延長(zhǎng)(3.1個(gè)月vs 2.0個(gè)月,P=0.008),提示曲妥珠單抗跨線(xiàn)應(yīng)用似有潛在獲益。然而,該結(jié)果并未在后續(xù)研究中得到印證。2018年ASCO會(huì)議報(bào)告Ⅱ期WJOG7112G(T-ACT)研究結(jié)果,入組91例鉑類(lèi)和氟尿嘧啶類(lèi)聯(lián)合曲妥珠單抗治療進(jìn)展的患者,二線(xiàn)隨機(jī)接受紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗對(duì)比紫杉醇單藥治療,兩組PFS及OS比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PFS:3.68個(gè)月vs 3.19個(gè)月,P=0.33;OS:10.2個(gè)月vs 9.95個(gè)月,P=0.20)。后續(xù)探索性研究發(fā)現(xiàn),約69%的患者在一線(xiàn)治療進(jìn)展后HER2擴(kuò)增缺失,可能是導(dǎo)致曲妥珠單抗跨線(xiàn)治療失敗的主要原因。這一結(jié)果提示,鑒于胃癌的高度異質(zhì)性以及HER2驅(qū)動(dòng)作用隨抗HER2治療的動(dòng)態(tài)演變,曲妥珠單抗的跨線(xiàn)治療尚不能“以不變應(yīng)萬(wàn)變”,進(jìn)展后再次明確HER2狀態(tài)是篩選跨線(xiàn)治療潛在獲益人群的前提,為后續(xù)研究提供方向。

 

1.1.3 維持及圍手術(shù)期治療

 

曲妥珠單抗在胃癌治療的其他領(lǐng)域,如維持及圍手術(shù)期中的探索也緊隨其后?;仡櫺匝芯拷Y(jié)果顯示,一線(xiàn)應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合化療后,曲妥珠單抗單藥維持治療耐受性良好,中位OS可達(dá)16.4個(gè)月。多中心Ⅱ期臨床研究HERFLOT評(píng)價(jià)曲妥珠單抗在局部進(jìn)展期胃癌圍手術(shù)期治療中的療效和安全性,結(jié)果提示,術(shù)前4個(gè)周期曲妥珠單抗聯(lián)合DOF方案(多西他賽+奧沙利鉑+氟尿嘧啶)的病理完全緩解率可達(dá)20%以上,可能成為一種前景良好的新輔助治療模式。目前關(guān)于曲妥珠單抗在更多領(lǐng)域的研究均在進(jìn)行中,這些研究結(jié)果的逐一揭曉,將為胃癌抗HER2治療的全程管理提供更多理論依據(jù)。

 

1.2 其他抗HER2治療

 

除曲妥珠單抗之外,其他在HER2陽(yáng)性乳腺癌治療中獲得成功的藥物在胃癌治療中均以失敗告終,包括拉帕替尼(二線(xiàn)TyTAN、一線(xiàn)LOGiC研究)、抗體-藥物偶聯(lián)物(TDM1;二線(xiàn)GATSBY研究)以及帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗(一線(xiàn)JACOB研究)。這些失敗的研究提示,同一信號(hào)通路在不同瘤種中的地位和作用可能不盡相同,HER2在胃癌中的高度異質(zhì)性以及表達(dá)模式隨治療的演變,均提示HER2通路可能并非胃癌的單一驅(qū)動(dòng)因素,相關(guān)耐藥機(jī)制有待基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究的進(jìn)一步探索。

 

因此,胃癌的抗HER2研究雖不一而足,但曲妥珠單抗仍是唯一標(biāo)準(zhǔn)。未來(lái)靶向HER2通路的優(yōu)勢(shì)人群篩選以及新型抗HER2藥物(如ZW25、DS8021a和RC48-ADC)的出現(xiàn)是否能注入新的治療思路,值得期待。


2. 抗VEGF通路


VEGF通路是參與腫瘤血管生成的重要信號(hào)通路,胃癌的靶向治療針對(duì)這一通路也進(jìn)行諸多嘗試,從研究結(jié)果看,無(wú)論是單克隆抗體或是小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKIs),一線(xiàn)治療均未獲得陽(yáng)性結(jié)果,但在二線(xiàn)及解救治療中尚能帶來(lái)一定生存獲益。

 

2.1 單克隆抗體

 

2.1.1 貝伐珠單抗

 

貝伐珠單抗作為首個(gè)研發(fā)上市的VEGF單克隆抗體,雖然在眾多實(shí)體腫瘤中獲得廣泛成功,但在胃癌中卻屢戰(zhàn)屢敗,無(wú)論是晚期一線(xiàn)的AVAGAST還是圍手術(shù)期的UK MRC ST03研究,均未見(jiàn)生存獲益。此外,小樣本研究結(jié)果顯示,腹腔局部注射貝伐珠單抗可有效控制惡性腹腔積液,是未來(lái)值得探索的給藥模式。鑒于國(guó)內(nèi)多個(gè)團(tuán)隊(duì)在控制胃癌惡性腹腔積液的探索與積累,筆者所在團(tuán)隊(duì)目前正在探索貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)胃癌惡性腹腔積液的療效,期待這種治療模式能為解決這一臨床難題提供有效治療手段。

 

2.1.2 雷莫盧單抗

 

雷莫盧單抗是靶向血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR2)的單克隆抗體,在晚期胃癌二線(xiàn)治療中獲得可喜療效。REGARD和RAINBOW兩項(xiàng)研究相繼證實(shí),無(wú)論單用或與紫杉醇聯(lián)合,雷莫蘆單抗在二線(xiàn)治療中均顯示出明顯生存獲益。目前,雷莫蘆單抗二線(xiàn)治療我國(guó)晚期胃癌的注冊(cè)研究RAINBOW-ASIA正在進(jìn)行,期待能顯示出與全球研究相似的生存獲益。此外,探索雷莫蘆單抗在二線(xiàn)治療中的其他應(yīng)用模式也在進(jìn)行中。如RAMIRIS研究比較FOLFIRI方案(伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)或紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗的療效與安全性,日本的RINDBeRC研究探索雷莫蘆單抗是否可跨線(xiàn)應(yīng)用。期待這些研究結(jié)果可為進(jìn)一步拓寬雷莫盧單抗的適應(yīng)證提供依據(jù)。

 

與二線(xiàn)治療的喜人結(jié)果比較,雷莫蘆單抗在晚期一線(xiàn)的療效卻并不樂(lè)觀,Ⅱ期研究以失敗告終。2018年ASCO-GI公布的Ⅲ期RAINFALL研究比較順鉑+卡培他濱/5-FU聯(lián)合或不聯(lián)合雷莫蘆單抗治療初治轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌(G/GEJ)患者,聯(lián)合組雖可延長(zhǎng)中位PFS(5.7個(gè)月vs 5.4個(gè)月,HR=0.75,P=0.010 6),但優(yōu)勢(shì)甚微,且OS并未達(dá)到預(yù)設(shè)的研究終點(diǎn)(P=0.68)。據(jù)此,與貝伐珠單抗類(lèi)似,雷莫蘆單抗目前亦止步于初始治療之后,抗血管治療能否應(yīng)用于晚期胃癌的一線(xiàn)治療仍需進(jìn)一步探索。

 

2.2 TKIs

 

在眾多抗血管生成的小分子TKIs中,我國(guó)原研新藥阿帕替尼脫穎而出。Ⅲ期研究證實(shí),與安慰劑比較,阿帕替尼可延長(zhǎng)三線(xiàn)及以上G/GEJ患者的生存時(shí)間?;诖耍?014年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)已批準(zhǔn)阿帕替尼用于晚期G/GEJ三線(xiàn)及以上治療。阿帕替尼也著力開(kāi)展國(guó)際多中心研究,Ⅲ期ANGEL研究正在北美、歐洲和亞太地區(qū)進(jìn)行,以進(jìn)一步擴(kuò)大適用人群。阿帕替尼二線(xiàn)治療晚期胃癌的研究也層出不窮。2017年ESMO Asia報(bào)告的Ⅱ期臨床研究AHEAD-301比較阿帕替尼聯(lián)合多西他賽和多西他賽二線(xiàn)治療晚期胃癌的療效顯示,中位PFS、客觀緩解率(ORR)和疾病控制率(DCR)均有提高。阿帕替尼與其他化療藥物的聯(lián)合也在嘗試中,筆者所在中心正在進(jìn)行阿帕替尼聯(lián)合伊立替康二線(xiàn)治療晚期胃癌的研究,期待這些結(jié)果將為擴(kuò)展阿帕替尼適應(yīng)證提供依據(jù),讓更多患者從中獲益。

 

除阿帕替尼之外,另一個(gè)小分子TKI呋喹替尼(fruquintinib)也在胃癌治療中進(jìn)行嘗試,2017年ASCO GI會(huì)議上報(bào)告的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究提示,呋喹替尼聯(lián)合紫杉醇單周療法二線(xiàn)治療晚期胃癌取得較好的初步結(jié)果。目前呋喹替尼治療晚期胃癌的全國(guó)多中心Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中,期待后續(xù)研究結(jié)果的公布。

 

綜上所述,胃癌抗血管生成治療領(lǐng)域中,雷莫蘆單抗在二線(xiàn)治療和阿帕替尼在三線(xiàn)挽救治療中的價(jià)值得到肯定,兩者能否向前一線(xiàn)邁進(jìn)以及如何與其他藥物配伍,最大限度發(fā)揮抗血管治療的療效,需要未來(lái)更多的研究加以探索。


3. 靶向免疫檢查點(diǎn)通路


近來(lái),免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究如火如荼,其中最具代表性的為程序性死亡受體-1(PD-1)單抗。PD-1單抗已在多種實(shí)體瘤中顯示良好療效,并相繼獲批適應(yīng)證。已有系列研究探討PD-1單抗在晚期胃癌中的療效,其用于解救治療已獲批適應(yīng)證。

 

3.1 解救治療

 

ATTRACTION-02研究是首個(gè)公布的Ⅲ期研究,入組493例二線(xiàn)及以上化療失敗的晚期G/GEJ患者,按2∶1分別接受納武利尤單抗(nivolumab)或安慰劑治療,與安慰劑比較,納武利尤單抗延長(zhǎng)中位OS(5.3個(gè)月vs 4.1個(gè)月,P<0.01)。無(wú)獨(dú)有偶,KEYNOTE-059研究(隊(duì)列1)入組259例經(jīng)二線(xiàn)及以上治療的晚期G/GEJ患者,帕博利珠單抗(pembrolizumab)單藥治療的中位PFS和OS分別為0個(gè)月和5.5個(gè)月。基于以上兩項(xiàng)研究結(jié)果,日本厚生勞動(dòng)省和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)分別批準(zhǔn)納武利尤單抗和帕博利珠單抗用于三線(xiàn)以上晚期胃癌治療的適應(yīng)證。而帕博利珠單抗和另一個(gè)程序性死亡受體配體-1(PD-L1)單抗ave-lumab在2/3線(xiàn)人群中對(duì)比化療的研究卻均宣告失敗,提示在非優(yōu)勢(shì)人群中PD-1/PD-L1單抗并不優(yōu)于目前的標(biāo)準(zhǔn)治療,不應(yīng)在臨床研究之外盲目嘗試。

 

3.2 一線(xiàn)及圍手術(shù)期治療

 

繼解救治療之后,PD-1單抗在胃癌的一線(xiàn)及圍手術(shù)治療中也進(jìn)行嘗試,多為與化療聯(lián)合。如正在進(jìn)行的KEYNOTE-590研究比較帕博利珠單抗+化療和安慰劑+化療用于晚期G/GEJ一線(xiàn)治療的療效。其他類(lèi)似一線(xiàn)研究還包括KEYNOTE-062、CHECKMATE-649和ATTRACTION-04等,ATTRAC-TION-05和KEYNOTE-585更是將免疫治療前移至圍手術(shù)期階段。期待這些免疫與化療聯(lián)合的治療模式能在更多領(lǐng)域結(jié)出碩果,使更多胃癌患者從免疫治療中獲益。

 

3.3 生物標(biāo)志物探索

 

與晚期腸癌類(lèi)似,胃癌除微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)/錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)外,尚無(wú)確切的生物標(biāo)志物用來(lái)篩選免疫檢查點(diǎn)抑制劑的優(yōu)勢(shì)人群。來(lái)自韓國(guó)的回顧性研究結(jié)果提示,除MSI狀態(tài)之外,EB病毒(EBV)(+)、PD-L1(+)或腫瘤突變負(fù)荷(TMB)高的患者療效較好。前瞻性KEYNOTE-012研究和KEYNOTE-059研究(隊(duì)列3)的結(jié)果也顯示,PD-L1陽(yáng)性患者的有效性(KEYNOTE-012:ORR為22%;KEYNOTE-059:ORR為26%,DCR為36%)均高于PD-L1陰性患者。然而,在ATTRACTION-02研究中,PD-L1陽(yáng)性(≥1%)及陰性(<1%)患者中位OS無(wú)明顯差異。這些數(shù)據(jù)提示,PD-L1表達(dá)狀態(tài)并非劃分人群的完美指標(biāo)。未來(lái)將不同療效預(yù)測(cè)指標(biāo)聯(lián)合運(yùn)用(如免疫評(píng)分和免疫簽名),是轉(zhuǎn)化研究的努力方向。

 

綜上所述,胃癌并非免疫治療敏感癌種,未來(lái)的研究方向是人群篩選和聯(lián)合治療,可能會(huì)實(shí)現(xiàn)瓶頸的突破。目前聯(lián)合治療的嘗試主要包括聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑、抗血管制劑、化療、放療及其他免疫治療(如嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法)等,Ⅰ/Ⅱ期研究正如火如荼地開(kāi)展。面對(duì)腫瘤異質(zhì)性高、免疫原性弱和免疫微環(huán)境復(fù)雜的胃癌,免疫聯(lián)合模式是否會(huì)“1+1>2”,有待后續(xù)研究的不斷探索。


4. 靶向其他通路


盡管在胃癌中嘗試多種靶向治療,但Ⅲ期臨床研究結(jié)果多數(shù)為陰性,如PI3K/Akt/mTOR通路抑制劑依維莫司(everolimus)、poly ADP-ribose polymerase(PARP)抑制劑和干細(xì)胞抑制劑BBI608等。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)受體MET單克隆抗體雖遭遇失敗,但小分子TKIs在Ⅰ/Ⅱ期研究中顯示良好活性,Ⅲ期研究結(jié)果尚未公布。其他頗具前景的單克隆抗體,如靶向緊密連結(jié)蛋白通路CLDN18.2的IMAB362在2016年ASCO年會(huì)公布Ⅱ期FAST研究結(jié)果,OS和PFS均延長(zhǎng),Ⅲ期GLOW研究已經(jīng)啟動(dòng),結(jié)果令人期待。


綜上所述,胃癌的靶向治療仍在探索中,未來(lái)的研究熱點(diǎn)可能包括:繼續(xù)尋找優(yōu)勢(shì)通路和靶點(diǎn);優(yōu)化靶向與化療配伍方案;針對(duì)抗PD-1/PD-L1治療為首的免疫靶向治療,根據(jù)生物標(biāo)志物建立預(yù)測(cè)模型,富集優(yōu)勢(shì)人群,則是未來(lái)研究的重中之重。隨著基礎(chǔ)與臨床研究的不斷深入,道雖阻,行將至。


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