降鈣素原檢測試劑什么情況下可以免于進(jìn)行臨床試驗？

降鈣素原檢測試劑用于體外定量測定人血清或血漿樣本中的降鈣素原。降鈣素原檢測試劑已列入《免于進(jìn)行臨床試驗的體外診斷試劑目錄》，目錄中預(yù)期用途為用于檢測人體樣本中的降鈣素原（PCT）的含量，臨床上主要用于細(xì)菌感染性疾病的輔助診斷。申請人如申報降鈣素原檢測試劑用于細(xì)菌感染性疾病的輔助診斷用途，包括對不同程度細(xì)菌感染的輔助診斷，可按照免臨床的評價路徑進(jìn)行申報。申請人如申報降鈣素原檢測試劑的其他預(yù)期用途，則不屬于免臨床目錄范圍，需開展臨床試驗以確認(rèn)其聲稱的預(yù)期用途。

體外診斷試劑臨床試驗時關(guān)于樣本應(yīng)注意什么問題

體外診斷試劑臨床試驗中在使用說明書中指定樣本類型的臨床樣本進(jìn)行試驗時，應(yīng)當(dāng)同時關(guān)注樣本采集、樣本保存條件、樣本保存時間、樣本處理方式等技術(shù)內(nèi)容的符合性。試驗試劑說明書中的聲稱應(yīng)有臨床前研究支持，應(yīng)同時關(guān)注試驗試劑說明書和對比試劑、復(fù)核試劑說明書的要求。

例如，核酸檢測試劑臨床試驗時應(yīng)注意：樣本采集方法符合說明書要求；樣本保存時間應(yīng)在聲稱的樣本有效期內(nèi)；應(yīng)采用臨床原始樣本進(jìn)行臨床試驗，提取的DNA或RNA核酸不視為原始樣本；應(yīng)采用試驗試劑和對比試劑各自產(chǎn)品說明書聲稱配套的核酸提取/純化試劑、樣本保存液（如適用）；如產(chǎn)品說明書對提取的核酸純度和濃度等有要求，應(yīng)滿足各自產(chǎn)品說明書的相關(guān)要求等。臨床試驗時關(guān)于樣本應(yīng)注意什么問題

評估體外診斷試劑的檢出限（LoD）時，如果不同批次試劑的LoD結(jié)果不同，該怎么辦？

檢出限（LoD）是體外診斷試劑的重要性能指標(biāo)，一般需采用三批試劑進(jìn)行LoD研究，如果不同批次試劑的LoD結(jié)果不同（一般應(yīng)無顯著差別），取最大值或更高值作為該試劑聲稱的LoD，以確保各批次試劑均符合聲稱。

體外診斷試劑提交倫理文件與臨床試驗方案的注意哪些事項？

體外診斷試劑臨床試驗資料中應(yīng)提交臨床試驗執(zhí)行的方案及與之對應(yīng)的同意開展臨床試驗的倫理委員會書面意見。

體外診斷試劑臨床試驗資料首次提交及補(bǔ)充資料簽章注意事項？

體外診斷試劑注冊臨床試驗資料中，由臨床試驗機(jī)構(gòu)出具的所有文件均應(yīng)由臨床機(jī)構(gòu)蓋章，包括但不限于：臨床方案及其附件、臨床試驗報告及其附件，尤其應(yīng)注意作為報告附件的說明書、簡歷、測序資料等應(yīng)與報告作為同一份文件提交，并應(yīng)有清晰的簽章，包括騎縫章。

臨床試驗補(bǔ)充資料同樣適用于以上要求，如針對發(fā)補(bǔ)意見需由臨床機(jī)構(gòu)進(jìn)行補(bǔ)充說明、補(bǔ)充臨床數(shù)據(jù)、修訂分報告內(nèi)容等情況，同樣應(yīng)由臨床機(jī)構(gòu)蓋章確認(rèn)。

體外診斷試劑包裝規(guī)格的變更申請，需要提交什么資料？

體外診斷試劑包裝規(guī)格發(fā)生變化，應(yīng)詳細(xì)描述變更前后包裝規(guī)格的差異，根據(jù)具體差異，識別所有相關(guān)的潛在風(fēng)險，并針對這些風(fēng)險因素進(jìn)行分析和驗證。例如（1）變更前后包裝規(guī)格的反應(yīng)形式（如毒品類檢測產(chǎn)品）、反應(yīng)膜條大?。ㄈ鏟CR擴(kuò)增雜交法產(chǎn)品）存在差異，應(yīng)提交變更后包裝規(guī)格的分析性能評估資料；（2）變更前后包裝規(guī)格的裝量和容器發(fā)生顯著變化，導(dǎo)致其蒸發(fā)、損耗等風(fēng)險增加，應(yīng)考慮產(chǎn)品的貨架有效期、使用穩(wěn)定性及校準(zhǔn)頻率等是否發(fā)生變化。

注冊申報過程中的新型冠狀病毒核酸檢測試劑應(yīng)如何進(jìn)行變異株檢出情況的評價？

為滿足疫情防控的需要，對于所有新型冠狀病毒核酸檢測試劑，企業(yè)均應(yīng)持續(xù)關(guān)注病毒變異情況，并主動進(jìn)行新型冠狀病毒變異株檢出情況的評價。將評價結(jié)果隨注冊資料一并提交（包括產(chǎn)品注冊、變更注冊和延續(xù)注冊）。對于已發(fā)補(bǔ)未補(bǔ)回的產(chǎn)品，企業(yè)亦應(yīng)補(bǔ)充該資料。

根據(jù)產(chǎn)品檢測的基因位點、引物、探針的設(shè)計情況，及病毒的變異情況進(jìn)行生物信息學(xué)分析。當(dāng)發(fā)現(xiàn)變異株有可能影響產(chǎn)品檢測時，應(yīng)采用包含相關(guān)變異序列的真實臨床變異株或人工合成樣本進(jìn)行進(jìn)一步的試驗驗證。采用人工合成樣本進(jìn)行試驗驗證時，應(yīng)對產(chǎn)品所有適用樣本類型，分別進(jìn)行稀釋研究。研究應(yīng)至少包含最低檢出限和精密度。研究方法請參考《2019新型冠狀病毒核酸檢測試劑注冊技術(shù)審評要點》。

如評價表明申報試劑對變異株會發(fā)生漏檢，建議修改產(chǎn)品設(shè)計，并重新進(jìn)行產(chǎn)品評價。

何種情況下臨床試驗中對比方法檢測可以委托第三方機(jī)構(gòu)/實驗室?

在體外診斷試劑的臨床試驗中，所有檢測試驗原則上應(yīng)由承擔(dān)臨床試驗的機(jī)構(gòu)完成。如果對比方法采用實驗室檢測參考方法，且這些方法并非臨床常規(guī)檢測技術(shù)，需要專門的設(shè)備儀器和試驗條件，大部分臨床試驗機(jī)構(gòu)不具備相關(guān)檢測條件，則對于確無相關(guān)檢測條件的臨床試驗機(jī)構(gòu)可將此部分試驗委托給專門的、具備相應(yīng)檢測資質(zhì)的實驗室進(jìn)行檢測，由臨床試驗機(jī)構(gòu)對檢測結(jié)果進(jìn)行認(rèn)可。例如核酸序列測定和GC-MS/MS試驗屬于上述情形。但是如果對比方法是臨床檢驗常規(guī)方法，如：一般病原體分離培養(yǎng)、微量肉湯稀釋法（用于體外抗生素藥敏試驗）等，雖然試驗操作較為復(fù)雜，需要具備專門的實驗室條件和檢測技術(shù)，但仍應(yīng)由臨床機(jī)構(gòu)完成試驗，不宜委托第三方實驗室進(jìn)行試驗。為了保證臨床試驗的質(zhì)量可控性，應(yīng)選擇有能力承擔(dān)相關(guān)試驗的臨床機(jī)構(gòu)開展臨床試驗，在臨床試驗過程中應(yīng)對相關(guān)試驗進(jìn)行嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)化操作，并進(jìn)行機(jī)構(gòu)間和操作者間的一致性評價。

國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品發(fā)生何種更新，體外診斷試劑延續(xù)注冊時需要提供產(chǎn)品能夠符合國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品要求的產(chǎn)品檢驗報告？

根據(jù)中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱“中檢院”）對體外診斷試劑國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品的管理，國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品的批號是由“品種編號（6位數(shù)字）+批號（6位數(shù)字）”組成，在中檢院官方網(wǎng)站對外公布，可查詢。國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品的更新包括“換批”與“換代”兩種情況，其區(qū)別在于：“換批”是為了保證國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品供應(yīng)量而制備的新批次，國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品的設(shè)置、量值和性能接受標(biāo)準(zhǔn)均未發(fā)生變化，品種編號不變，僅批號發(fā)生變化；“換代”則表明國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品整體發(fā)生變化，其設(shè)置、量值或者性能接受標(biāo)準(zhǔn)均可能發(fā)生改變，品種編號和批號均發(fā)生變化。

若體外診斷試劑產(chǎn)品前次注冊時已提交符合國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品要求的檢驗報告并獲得批準(zhǔn)，批準(zhǔn)后若國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品發(fā)生“換代”更新，則注冊人在下一次延續(xù)注冊時應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品能夠符合“換代”后國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品要求的檢驗報告。若國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品僅發(fā)生“換批”更新，則注冊人在下一次延續(xù)注冊時無需提交產(chǎn)品符合“換批”后國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品的檢驗報告，但應(yīng)當(dāng)在注冊申報資料中對延續(xù)注冊產(chǎn)品符合國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品的情況進(jìn)行說明。

體外診斷試劑各項分析性能評估過程中是否可對樣本進(jìn)行多次重復(fù)使用？

體外診斷試劑分析性能包括準(zhǔn)確度、精密度、檢出限和特異性等多項內(nèi)容，需根據(jù)各項性能的具體要求，納入不同來源、型別、濃度及其他特征的樣本，以充分評價產(chǎn)品的各項性能，所以各項分析性能的評估過程中應(yīng)盡量避免樣本的重復(fù)使用。