近日，國(guó)家藥監(jiān)局器審中心組織起草了《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，并公開征求意見。希望相關(guān)領(lǐng)域的專家、學(xué)者、生產(chǎn)企業(yè)及有關(guān)從業(yè)人員提出寶貴意見和建議。

真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)可能的數(shù)據(jù)來源，因其具有數(shù)據(jù)資源豐富、研究結(jié)果的外推性可能較好、可獲得長(zhǎng)期臨床結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)等特點(diǎn)，日益受到監(jiān)管機(jī)構(gòu)、行業(yè)等各方重視。2019年4月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃，把“將真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的方法學(xué)研究”列為首批研究項(xiàng)目，探索將真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于監(jiān)管決策的可行性和方法學(xué)，為醫(yī)療器械審評(píng)審批制度改革、加速創(chuàng)新產(chǎn)品的盡早上市，提供新的解決方案。

真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）

為有效解決影響和制約醫(yī)療器械創(chuàng)新、質(zhì)量、效率的突出性問題，加快實(shí)現(xiàn)醫(yī)療器械治理體系和治理能力現(xiàn)代化，立足我國(guó)監(jiān)管工作實(shí)際，圍繞審評(píng)審批制度改革創(chuàng)新，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局啟動(dòng)中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃。基于行動(dòng)計(jì)劃首批項(xiàng)目“真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的方法學(xué)研究”的研究成果，制定本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則旨在初步規(guī)范和合理引導(dǎo)真實(shí)世界數(shù)據(jù)在醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)中的應(yīng)用，為申請(qǐng)人使用醫(yī)療器械真實(shí)世界數(shù)據(jù)申報(bào)注冊(cè)以及監(jiān)管部門對(duì)該類臨床數(shù)據(jù)的審評(píng)提供技術(shù)指導(dǎo)。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的技術(shù)指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可采用，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則基于現(xiàn)有科學(xué)發(fā)展和認(rèn)知水平制定，隨著真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究的發(fā)展、提高和相關(guān)法規(guī)政策、標(biāo)準(zhǔn)制定等情況的變化，本指導(dǎo)原則還會(huì)不斷地完善和修訂。

一、概述

（一）真實(shí)世界數(shù)據(jù)與證據(jù)

本指導(dǎo)原則所述真實(shí)世界數(shù)據(jù)是指來自現(xiàn)實(shí)醫(yī)療環(huán)境的、傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)以外的數(shù)據(jù)，反映實(shí)際診療中患者健康狀況和醫(yī)療服務(wù)過程。

圍繞相關(guān)科學(xué)問題，綜合運(yùn)用流行病學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)等多學(xué)科方法技術(shù)，利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)開展的研究統(tǒng)稱為真實(shí)世界研究。它通過對(duì)臨床常規(guī)產(chǎn)生的真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)性收集，并在預(yù)先設(shè)定的研究假設(shè)下，運(yùn)用合理的流行病學(xué)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析方法，可為前瞻或回顧性研究，與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)互為補(bǔ)充。信息技術(shù)支持的臨床實(shí)踐所產(chǎn)生的大量臨床數(shù)據(jù)為進(jìn)行真實(shí)世界研究奠定了基礎(chǔ)。

真實(shí)世界證據(jù)指的是，通過分析真實(shí)世界數(shù)據(jù)，形成產(chǎn)品使用、潛在風(fēng)險(xiǎn)/收益相關(guān)的臨床證據(jù)。但是，由于真實(shí)世界數(shù)據(jù)來源和類型不同，數(shù)據(jù)質(zhì)量和涵蓋的信息差異較大，并非所有的真實(shí)世界數(shù)據(jù)都適用于支持醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)。在符合要求的前提下，基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)形成的真實(shí)世界證據(jù)可顯示醫(yī)療器械在全生命周期的風(fēng)險(xiǎn)獲益特征，可能構(gòu)成有效科學(xué)證據(jù)并用于監(jiān)管決策。

（二）真實(shí)世界研究的優(yōu)勢(shì)與局限性

相比于傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)，真實(shí)世界研究是在現(xiàn)實(shí)的健康醫(yī)療環(huán)境下開展，對(duì)納入患者病情限定更少，覆蓋人群更廣，樣本量可能較大，研究結(jié)果的外推性可能較好。真實(shí)世界研究強(qiáng)調(diào)綜合利用多種數(shù)據(jù)，如醫(yī)院電子病歷、登記數(shù)據(jù)、區(qū)域健康醫(yī)療數(shù)據(jù)、醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)等，使獲得長(zhǎng)期臨床結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)成為可能。真實(shí)世界研究還可用于觀察罕見嚴(yán)重不良事件，回答罕見疾病的相關(guān)問題，評(píng)價(jià)臨床結(jié)局在不同人群之間的差異。

真實(shí)世界研究的局限性來自兩方面。第一，真實(shí)世界數(shù)據(jù)來源眾多，在數(shù)據(jù)收集、存儲(chǔ)過程中，常會(huì)出現(xiàn)測(cè)量/分類錯(cuò)誤或數(shù)據(jù)缺失等情況；數(shù)據(jù)未實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)化，數(shù)據(jù)質(zhì)量有待評(píng)價(jià)；不同數(shù)據(jù)源之間的鏈接存在挑戰(zhàn)。第二，基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)開展的研究通常存在多種偏倚和混雜，研究結(jié)果在實(shí)現(xiàn)因果推斷方面存在較大挑戰(zhàn)。

二、常見真實(shí)世界數(shù)據(jù)來源及其分類

常見的真實(shí)世界數(shù)據(jù)來源包括登記數(shù)據(jù)庫(kù)、醫(yī)院電子病歷、區(qū)域健康醫(yī)療數(shù)據(jù)、醫(yī)保數(shù)據(jù)、健康檔案、常規(guī)公共監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、患者自報(bào)數(shù)據(jù)（包括居家環(huán)境）、其它健康檢測(cè)（如移動(dòng)設(shè)備）產(chǎn)生的數(shù)據(jù)等。適用于醫(yī)療器械的真實(shí)世界數(shù)據(jù)除上述情形外，還可包括在醫(yī)療器械生命周期中生產(chǎn)、銷售、運(yùn)輸、存儲(chǔ)、安裝、使用、維護(hù)、退役、處置等過程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)（如驗(yàn)收?qǐng)?bào)告、維修報(bào)告、使用者反饋、使用環(huán)境、校準(zhǔn)記錄、運(yùn)行日志、影像原始數(shù)據(jù)等）。

從特定器械臨床評(píng)價(jià)的角度出發(fā)，上述數(shù)據(jù)來源按數(shù)據(jù)形成時(shí)間與研究開展時(shí)間的關(guān)系，可分為兩大類。第一大類是既有的數(shù)據(jù)資源，即在開展當(dāng)前研究時(shí)，數(shù)據(jù)資源已經(jīng)存在。根據(jù)數(shù)據(jù)產(chǎn)生過程的差異，該類數(shù)據(jù)資源又分為兩種情況：

（一）產(chǎn)生于醫(yī)療服務(wù)的提供和付費(fèi)過程，基于管理目的生成，如醫(yī)院電子病歷數(shù)據(jù)、醫(yī)保數(shù)據(jù)、健康檔案等。

（二）基于數(shù)據(jù)庫(kù)建立時(shí)的研究目的，設(shè)立統(tǒng)一的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù)收集模式，在常規(guī)健康醫(yī)療環(huán)境下形成并建立的數(shù)據(jù)資源，如登記數(shù)據(jù)、基于實(shí)效性臨床試驗(yàn)形成的數(shù)據(jù)庫(kù)。

第二大類是以特定器械的臨床評(píng)價(jià)為目的，設(shè)立明確的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù)收集模式，在常規(guī)健康醫(yī)療環(huán)境下形成的數(shù)據(jù)資源。典型數(shù)據(jù)包括以器械為對(duì)象產(chǎn)生的登記數(shù)據(jù)、實(shí)效性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)等。

三、真實(shí)世界數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)要素

真實(shí)世界數(shù)據(jù)質(zhì)量直接影響真實(shí)世界研究結(jié)果的證據(jù)強(qiáng)度。真實(shí)世界數(shù)據(jù)的質(zhì)量評(píng)價(jià)是開展真實(shí)世界研究的基礎(chǔ)，需建立和實(shí)施相應(yīng)的質(zhì)量保障和評(píng)估措施。真實(shí)世界數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)，需綜合考慮源數(shù)據(jù)質(zhì)量以及研究過程的質(zhì)量控制。

使用既有數(shù)據(jù)資源的數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)時(shí)，需針對(duì)具體研究問題，評(píng)估既有數(shù)據(jù)是否涵蓋研究所需人群、關(guān)鍵變量及隨訪時(shí)長(zhǎng)，是否能獲得醫(yī)療器械識(shí)別信息、使用信息等，以及這些變量的準(zhǔn)確性及完整性。其次，需基于具體的研究設(shè)計(jì)對(duì)既有數(shù)據(jù)進(jìn)行規(guī)范化的清理及提取，形成真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)集。

對(duì)于主動(dòng)收集數(shù)據(jù)的情形，首先需考慮研究設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可行性。真實(shí)世界研究的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)通常較為寬泛，需保證核心隨訪時(shí)間點(diǎn)的隨訪質(zhì)量。其次，需確保數(shù)據(jù)的真實(shí)性、準(zhǔn)確性、可追溯性，建立系統(tǒng)的隨訪規(guī)范，對(duì)研究人員進(jìn)行培訓(xùn)與監(jiān)管。需在研究開始前充分識(shí)別可能的研究偏倚和混雜因素，并在制定研究計(jì)劃和編制病例報(bào)告表時(shí)包含相關(guān)混雜因素的測(cè)量和記錄，并在數(shù)據(jù)分析階段采用分層分析、多因素分析以及傾向性評(píng)分等統(tǒng)計(jì)方法來控制、校正這些混雜因素造成的影響。

評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)管理的規(guī)范性，可從管理流程、人員、信息系統(tǒng)、數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化等方面進(jìn)行全面考慮。關(guān)于數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，需有標(biāo)準(zhǔn)化的文檔格式及數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，使用標(biāo)準(zhǔn)化的變量字典等。

評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)質(zhì)量，需考慮數(shù)據(jù)的相關(guān)性和可靠性。數(shù)據(jù)的相關(guān)性主要考慮其是否可充分回答與研究目的相關(guān)的臨床問題，個(gè)體水平特定結(jié)局變量的充分性，并從回答臨床問題的角度對(duì)各相關(guān)變量進(jìn)行評(píng)估。在數(shù)據(jù)的可靠性方面，需重點(diǎn)考慮數(shù)據(jù)采集的準(zhǔn)確性，包括在采集前確定采集范圍、采集變量，制定數(shù)據(jù)詞典、規(guī)定采集方式（如數(shù)據(jù)提取表）等，以確保誤差最小化，并充分保障數(shù)據(jù)的真實(shí)性和完整性等。

四、真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)原則、常見類型及統(tǒng)計(jì)分析方法

（一）真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)原則

從醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)角度，當(dāng)真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的具體研究時(shí)，應(yīng)基于具體研究目的，進(jìn)行研究的總體策劃和設(shè)計(jì)。研究總體策劃包括明確研究問題、確定數(shù)據(jù)來源、確定數(shù)據(jù)的生成方式或者數(shù)據(jù)的清洗及提取規(guī)范以及組建研究團(tuán)隊(duì)等。研究總體設(shè)計(jì)包括確定設(shè)計(jì)類型、明確研究對(duì)象和研究變量、識(shí)別混雜及偏倚的來源并進(jìn)行合理控制以及制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃等步驟。在策劃、設(shè)計(jì)及實(shí)施真實(shí)世界研究的過程中，倫理與數(shù)據(jù)安全問題亦需得到充分的重視。

無(wú)論選擇何種真實(shí)世界數(shù)據(jù)，需注意的是真實(shí)世界研究存在的偏倚。這些偏倚可能限制了研究結(jié)果在因果關(guān)系上的推斷和解讀。為盡量減少潛在的偏倚，研究者需要在研究的策劃、設(shè)計(jì)、實(shí)施以及分析階段進(jìn)行識(shí)別，并預(yù)先制定相應(yīng)措施，在獲取及分析數(shù)據(jù)前謹(jǐn)慎而周密的形成研究方案及分析計(jì)劃。申請(qǐng)人可以根據(jù)數(shù)據(jù)與研究問題的匹配程度，選擇不同的研究設(shè)計(jì)，必要時(shí)也可以同時(shí)選擇多種研究設(shè)計(jì)。

（二）真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)常見類型

真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)類型主要分為實(shí)效性試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和觀察性研究設(shè)計(jì)及其他設(shè)計(jì)。

1.實(shí)效性試驗(yàn)

在實(shí)效性試驗(yàn)中，以實(shí)效性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（pRCT）為代表的干預(yù)性研究是重要組成部分。實(shí)效性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，又稱為實(shí)用性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，是指在真實(shí)或接近真實(shí)的臨床醫(yī)療環(huán)境下，采用隨機(jī)、對(duì)照的設(shè)計(jì)比較臨床實(shí)踐中不同干預(yù)措施的治療效果。與傳統(tǒng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)不同，pRCT通常是在實(shí)際臨床醫(yī)療環(huán)境中開展，研究對(duì)象可能存在多種合并癥，干預(yù)過程與臨床醫(yī)療實(shí)踐保持較好一致，但同時(shí)受干預(yù)者技巧和經(jīng)驗(yàn)的影響等。因此，在研究策劃和設(shè)計(jì)上需要多方考慮。

依據(jù)隨機(jī)分組單元選擇的不同，實(shí)效性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)可包括：

(1)個(gè)體隨機(jī)實(shí)效性對(duì)照試驗(yàn)，即以個(gè)體作為隨機(jī)分組單位進(jìn)行干預(yù)和觀測(cè)。對(duì)于器械臨床評(píng)價(jià)而言，通常隨機(jī)單元是患者個(gè)體。

(2)整群隨機(jī)實(shí)效性對(duì)照試驗(yàn)，指以群組（如醫(yī)院、診所、小區(qū)或?qū)W校等）作為干預(yù)單元，在分析此類研究設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)時(shí)，除考慮群組效應(yīng)外，也應(yīng)以個(gè)體為單位進(jìn)行效應(yīng)評(píng)價(jià)。

(3) 階梯楔形隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，是一種特殊的群組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，群組在不同的開始時(shí)間（階梯式的）被隨機(jī)分配接受干預(yù)措施。

pRCT中的結(jié)局指標(biāo)需根據(jù)研究的具體目的選擇，可包括安全性、有效性、治療依從性、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)等方面。結(jié)局指標(biāo)通常選擇對(duì)患者（或研究結(jié)果的運(yùn)用者）有重要臨床意義的指標(biāo)，一般不采用生物學(xué)或影像學(xué)等中間指標(biāo)。在干預(yù)措施無(wú)法做到盲法時(shí)，建議選擇不易因干預(yù)分配開放而受影響的結(jié)局指標(biāo)如腦卒中、腫瘤大小等。通常情況下，應(yīng)根據(jù)具體的研究設(shè)計(jì)進(jìn)行樣本量的計(jì)算。

pRCT通常選用常規(guī)治療、標(biāo)準(zhǔn)治療或公認(rèn)有效的治療措施作為對(duì)照，一般不采用安慰效應(yīng)為對(duì)照。因注重評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期結(jié)局，pRCT一般需進(jìn)行結(jié)局的多時(shí)點(diǎn)測(cè)量，隨訪時(shí)間較長(zhǎng)，隨訪頻率常低于常規(guī)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

pRCT主要關(guān)注干預(yù)措施在實(shí)際臨床環(huán)境下的效果，但研究場(chǎng)所和環(huán)境仍需結(jié)合疾病特征和臨床實(shí)際來判斷，其研究對(duì)象應(yīng)盡可能反應(yīng)真實(shí)診療中應(yīng)用研究干預(yù)措施的患者群體。

2.觀察性研究

基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)開展觀察性研究時(shí)，不同來源的數(shù)據(jù)質(zhì)量不同，暴露與結(jié)局的測(cè)量可能與研究本身的定義存在不一致，治療分配通常根據(jù)醫(yī)生的判斷，而非隨機(jī)分配，如何識(shí)別和控制可能的混雜和偏倚，是觀察性研究在設(shè)計(jì)和分析階段的重要考量。如設(shè)計(jì)時(shí)不進(jìn)行全面考慮，將引入較高的偏倚，限制因果推斷。當(dāng)擬用真實(shí)世界觀察性研究確認(rèn)暴露與結(jié)局的因果關(guān)系時(shí)，建議對(duì)研究的關(guān)鍵要素與環(huán)節(jié)進(jìn)行審慎思考，根據(jù)研究目的事先制定研究計(jì)劃以及統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃。

在設(shè)計(jì)真實(shí)世界觀察性研究時(shí)，首先應(yīng)確定研究目的，提出在醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)中擬解決的問題，并闡明研究假設(shè)。建立研究假設(shè)時(shí)，建議重點(diǎn)考慮構(gòu)建研究問題的關(guān)鍵要素，即P（Population, 人群）、I（Intervention, 干預(yù)）、C（Control, 對(duì)照）、O（Outcome, 結(jié)局）、T（Timing, 時(shí)間）是否可基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)產(chǎn)生，包括真實(shí)世界數(shù)據(jù)中是否可提取出滿足要求的研究人群數(shù)據(jù)，是否能形成相對(duì)統(tǒng)一或標(biāo)化的干預(yù)方案，是否可設(shè)置可比的對(duì)照，是否包含研究所需的結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)及測(cè)量結(jié)果。

觀察性研究包括隊(duì)列研究（前瞻性、回顧性與雙向隊(duì)列）、病例-對(duì)照研究及衍生設(shè)計(jì)（如巢式病例-對(duì)照研究）、自身對(duì)照的病例系列等設(shè)計(jì)類型。申請(qǐng)人可根據(jù)研究目的以及可獲得的真實(shí)世界數(shù)據(jù)特征，選擇恰當(dāng)?shù)难芯吭O(shè)計(jì)，也可以同時(shí)選擇多種研究設(shè)計(jì)。申請(qǐng)者需要對(duì)整個(gè)過程當(dāng)中存在的可能的偏倚進(jìn)行全面識(shí)別（如選擇偏倚、測(cè)量偏倚等），并建立有效的措施盡可能控制措施。

3. 其他設(shè)計(jì)類型

采用真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為外部對(duì)照的單組試驗(yàn)設(shè)計(jì)，是形成臨床證據(jù)的一種設(shè)計(jì)類型。其中，歷史對(duì)照因臨床實(shí)踐的差異性、隨訪時(shí)間的變化性，以及診斷和結(jié)局測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)缺乏一致性等原因，通常可比性較差。選擇同期對(duì)照而非歷史對(duì)照，收集研究相關(guān)變量的詳細(xì)、準(zhǔn)確信息，是改善這些局限的有效方法。

（三）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

在真實(shí)世界研究中，研究者需要根據(jù)研究目的、數(shù)據(jù)類型以及研究設(shè)計(jì)類型酌情應(yīng)用合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，常見的統(tǒng)計(jì)分析方法見附錄1。

真實(shí)世界研究中常見的研究設(shè)計(jì)主要包括試驗(yàn)性研究及觀察性研究?jī)纱箢愋?。其中，試?yàn)性研究中具有代表性的為實(shí)效性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（pRCT），融合了隨機(jī)化和真實(shí)世界數(shù)據(jù)的優(yōu)勢(shì)，可相對(duì)較好地控制混雜和偏倚的影響。這類研究中的統(tǒng)計(jì)分析方法與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)沒有本質(zhì)差別，其統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃包括數(shù)據(jù)集定義、分析原則與策略、缺失數(shù)據(jù)處理、分析指標(biāo)與分析方法、亞組或分層分析、敏感性分析、補(bǔ)充分析和結(jié)果報(bào)告等方面。統(tǒng)計(jì)分析的基本原則亦為意向性治療分析原則。常用的分析方法包括參數(shù)檢驗(yàn)、非參數(shù)檢驗(yàn)、分層分析、回歸分析等多種方法。

基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的觀察性研究由于更容易產(chǎn)生混雜和偏倚，數(shù)據(jù)分析的關(guān)鍵是采用統(tǒng)計(jì)分析技術(shù)對(duì)最大限度的控制混雜因素造成的偏倚。在真實(shí)世界數(shù)據(jù)的觀察性研究中，同樣推薦在統(tǒng)計(jì)分析之前預(yù)先制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，以降低研究結(jié)果為假陽(yáng)性的概率。常用的分析方法除傳統(tǒng)的分層分析、多變量分析方法外，還包括傾向性評(píng)分等方法。

五、可考慮將真實(shí)世界證據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的常見情形

基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)形成的真實(shí)世界證據(jù)可支持醫(yī)療器械全生命周期臨床評(píng)價(jià)，涵蓋上市前臨床評(píng)價(jià)及上市后臨床評(píng)價(jià)。真實(shí)世界證據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的常見情形如下：

（一）在同品種臨床評(píng)價(jià)路徑中提供臨床證據(jù)

同品種臨床評(píng)價(jià)路徑是基于同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)開展臨床評(píng)價(jià)，需要的臨床數(shù)據(jù)包括同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)和/或申報(bào)產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)。

對(duì)于同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)，真實(shí)世界數(shù)據(jù)是其重要來源，其有助于確認(rèn)產(chǎn)品在現(xiàn)實(shí)醫(yī)療環(huán)境中的安全有效性，識(shí)別產(chǎn)品的潛在風(fēng)險(xiǎn)（如罕見的嚴(yán)重不良事件），甚至通過獲知同類產(chǎn)品在不同人群中的實(shí)際療效，明確最佳使用人群；通過知曉同類產(chǎn)品的行業(yè)水平，為申報(bào)產(chǎn)品的上市前風(fēng)險(xiǎn)/收益評(píng)價(jià)提供信息。合法獲得的申報(bào)產(chǎn)品真實(shí)世界數(shù)據(jù)，可用于確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品與同品種器械間的差異，不對(duì)申報(bào)產(chǎn)品的安全性有效性產(chǎn)生不利影響。

（二）用于支持產(chǎn)品注冊(cè)，作為已有證據(jù)的補(bǔ)充

由于全球法規(guī)尚待進(jìn)一步協(xié)調(diào)以及受產(chǎn)品上市策略等因素影響，多數(shù)醫(yī)療器械尚未實(shí)現(xiàn)全球同步上市。注冊(cè)申請(qǐng)人可綜合考慮產(chǎn)品設(shè)計(jì)特點(diǎn)及適用范圍，已有的臨床數(shù)據(jù)，各監(jiān)管區(qū)域?qū)τ谂R床證據(jù)要求的差異等情況，在已上市監(jiān)管區(qū)域收集真實(shí)世界數(shù)據(jù)并形成真實(shí)世界證據(jù)，支持在中國(guó)的注冊(cè)申報(bào)，以避免在中國(guó)境內(nèi)額外開展臨床試驗(yàn)。

（三）臨床急需進(jìn)口器械在國(guó)內(nèi)特許使用中產(chǎn)生的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，可用于支持產(chǎn)品注冊(cè)，作為已有證據(jù)的補(bǔ)充

根據(jù)國(guó)家統(tǒng)一部署，在部分區(qū)域指定醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)，特許使用臨床急需且在我國(guó)尚無(wú)同品種產(chǎn)品獲準(zhǔn)注冊(cè)的醫(yī)療器械，按照相關(guān)管理制度和臨床技術(shù)規(guī)范使用產(chǎn)生的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，經(jīng)過嚴(yán)格的數(shù)據(jù)采集和系統(tǒng)處理、科學(xué)的統(tǒng)計(jì)分析以及多維度的結(jié)果評(píng)價(jià)，可用于支持產(chǎn)品注冊(cè)，作為已有證據(jù)的補(bǔ)充。特別是通過境外臨床試驗(yàn)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，有證據(jù)表明/提示將境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)外推至中國(guó)人群可能受到境內(nèi)外差異的影響時(shí)，可考慮使用該類數(shù)據(jù)進(jìn)行橋接研究。

（四）作為單組試驗(yàn)的外部對(duì)照

在單組臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，可從質(zhì)量可控的真實(shí)世界數(shù)據(jù)庫(kù)中提取與試驗(yàn)組具有可比性的病例及其臨床數(shù)據(jù)，作為外部對(duì)照。外部對(duì)照通常來源于具有良好質(zhì)量管理體系的登記數(shù)據(jù)庫(kù)，其可接受申辦者和監(jiān)管方等的評(píng)估，以確認(rèn)其數(shù)據(jù)的相關(guān)性和可靠性。建議采用同期外部對(duì)照，如使用歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)照，將因?yàn)闀r(shí)間差異引入多種偏倚，降低臨床試驗(yàn)的證據(jù)強(qiáng)度。

（五）為單組目標(biāo)值的構(gòu)建提供臨床數(shù)據(jù)

目標(biāo)值是專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的某類醫(yī)療器械有效性/安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)所應(yīng)達(dá)到的最低標(biāo)準(zhǔn)，包括客觀性能標(biāo)準(zhǔn)和性能目標(biāo)，是在既往臨床數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上分析得出，用于試驗(yàn)器械主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的比較和評(píng)價(jià)。真實(shí)世界數(shù)據(jù)可作為構(gòu)建或更新目標(biāo)值的數(shù)據(jù)來源。

（六）支持適用范圍和適應(yīng)癥的修改

醫(yī)療器械上市后，基于所在監(jiān)管區(qū)域的相關(guān)法規(guī)，在合法使用的前提下，獲得的真實(shí)世界數(shù)據(jù)可用于支持適用范圍和適應(yīng)癥的修改?？赡艿那樾伟ㄔ诤戏ㄊ褂眠^程中發(fā)現(xiàn)額外的療效，或者某些境外監(jiān)管區(qū)域法規(guī)許可的批準(zhǔn)范圍外使用等。

（七）支持在說明書中修改臨床聲稱

醫(yī)療器械上市后的真實(shí)世界證據(jù)，可用于支持修改說明書中的臨床聲稱。例如，對(duì)于測(cè)量、計(jì)算患者生理參數(shù)和功能指標(biāo)的醫(yī)療器械，部分生理參數(shù)和功能指標(biāo)在上市前評(píng)價(jià)時(shí)主要關(guān)注窮測(cè)量和計(jì)算的準(zhǔn)確性，未充分發(fā)掘其臨床價(jià)值。真實(shí)世界數(shù)據(jù)可用于構(gòu)建生理參數(shù)和功能指標(biāo)、或者基于其做出的臨床治療決定，與臨床結(jié)局之間的因果推斷，從而修改說明書中產(chǎn)品的臨床聲稱。

（八）支持附帶條件批準(zhǔn)產(chǎn)品的上市后研究

對(duì)用于治療罕見病、嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病和應(yīng)對(duì)公共衛(wèi)生事件等急需的醫(yī)療器械，附帶條件批準(zhǔn)上市后，可利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)開展上市后研究，以支持注冊(cè)證載明事項(xiàng)的完成。

（九）用于高風(fēng)險(xiǎn)植入物等醫(yī)療器械的遠(yuǎn)期安全有效性評(píng)價(jià)

高風(fēng)險(xiǎn)植入物等醫(yī)療器械，特別是市場(chǎng)上首次出現(xiàn)的高風(fēng)險(xiǎn)植入物，在上市前臨床評(píng)價(jià)中，難以確認(rèn)產(chǎn)品的遠(yuǎn)期療效和風(fēng)險(xiǎn)，識(shí)別罕見嚴(yán)重不良事件。可利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行該類產(chǎn)品的上市后研究，確認(rèn)產(chǎn)品的遠(yuǎn)期安全有效性，完成產(chǎn)品的全生命周期臨床評(píng)價(jià)。

（十）用于治療罕見病的醫(yī)療器械全生命周期臨床評(píng)價(jià)，加快其上市進(jìn)程，滿足患者需求

真實(shí)世界數(shù)據(jù)可在多維度支持治療罕見病的醫(yī)療器械快速上市。如擬開展上市前臨床試驗(yàn)，真實(shí)世界數(shù)據(jù)可作為單組試驗(yàn)的外部對(duì)照，或者用于構(gòu)建目標(biāo)值；附帶條件批準(zhǔn)后，真實(shí)世界數(shù)據(jù)可用于確認(rèn)產(chǎn)品的有效性，識(shí)別產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)/收益的再評(píng)價(jià)。

（十一）上市后監(jiān)測(cè)

產(chǎn)品的上市后監(jiān)測(cè)，涉及不良事件監(jiān)測(cè)、產(chǎn)品安全有效性再評(píng)價(jià)等方面，是醫(yī)療器械全生命周期臨床評(píng)價(jià)的重要組成部分。真實(shí)世界數(shù)據(jù)在上市后監(jiān)測(cè)中應(yīng)當(dāng)發(fā)揮重要作用，如通過收集、提取風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，開展不良事件歸因分析，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和控制已上市醫(yī)療器械的使用風(fēng)險(xiǎn)，分析同時(shí)促進(jìn)生產(chǎn)企業(yè)對(duì)已上市產(chǎn)品的設(shè)計(jì)改進(jìn)，推動(dòng)新產(chǎn)品研發(fā)。

附錄1：常見的統(tǒng)計(jì)分析方法

一、實(shí)效性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)方法

實(shí)效性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（pRCT）統(tǒng)計(jì)分析思想與傳統(tǒng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析思想類似，包括需按照統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃執(zhí)行，比如考慮調(diào)整協(xié)變量、控制中心效應(yīng)和群組效應(yīng)構(gòu)建統(tǒng)計(jì)模型、亞組分析、敏感性分析等。不同的是，pRCT由于在實(shí)際臨床醫(yī)療環(huán)境中開展，患者接受干預(yù)的標(biāo)準(zhǔn)化程度降低，依從性也可能低于傳統(tǒng)試驗(yàn)環(huán)境，同時(shí)失訪可能增加。意向性分析是常用的分析方法，但應(yīng)重視對(duì)患者失訪的結(jié)局處理，需要預(yù)先明確失訪患者的處理辦法并說明原因。相比傳統(tǒng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，pRCT的研究結(jié)果更容易趨向于無(wú)效假設(shè)。因此，在設(shè)計(jì)非劣效試驗(yàn)時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用pRCT的設(shè)計(jì)。

此外，由于pRCT在隨機(jī)后可能根據(jù)個(gè)體差異或臨床專業(yè)人員的選擇，患者接受的干預(yù)會(huì)發(fā)生變化，從而產(chǎn)生新的混雜（常稱為隨機(jī)后混雜），這些情況需進(jìn)行協(xié)變量的調(diào)整。常采用相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型進(jìn)行調(diào)整，如多重線性回歸、Logistic 回歸、Cox 回歸、Poisson 回歸等。由于pRCT可能會(huì)來自于多個(gè)中心，需要對(duì)中心效應(yīng)進(jìn)行控制，當(dāng)主要結(jié)局變量是連續(xù)性指標(biāo)時(shí)，可采用協(xié)方差分析方法；當(dāng)主要結(jié)局變量是分類指標(biāo)時(shí)，可采用考慮中心效應(yīng)的Cochran-Mantel-Haenszel方法；當(dāng)有其他協(xié)變量需要考慮時(shí)，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

對(duì)于個(gè)體pRCT無(wú)需考慮群組效應(yīng)，而群組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（cRCT）和階梯楔形隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（swRCT），由于干預(yù)、隨機(jī)分配單位為群組和干預(yù)的階段性引入，分析內(nèi)容和方法有別于個(gè)體pRCT。cRCT分析可采用混合效應(yīng)模型、多水平/層次建模技術(shù)，同時(shí)考慮群組、個(gè)體水平和組間特征的影響，還可采用貝葉斯層次建模方法獲得干預(yù)效應(yīng)合理的區(qū)間估計(jì)。swRCT分析多采用調(diào)整時(shí)間效應(yīng)影響的群組隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行干預(yù)效果分析。在pRCT統(tǒng)計(jì)分析中，建議重視敏感性分析，以評(píng)估統(tǒng)計(jì)推斷的穩(wěn)健性。

二、觀察性研究常用的統(tǒng)計(jì)分析方法

在真實(shí)世界數(shù)據(jù)的觀察性研究中，數(shù)據(jù)分析的關(guān)鍵是采用統(tǒng)計(jì)分析技術(shù)最大限度的控制混雜因素造成的偏倚。常見的分析方法如下：

（一）分層分析

分層分析是指將數(shù)據(jù)按可能的混雜因素分為多層，每層內(nèi)部的數(shù)據(jù)之間有較好的同質(zhì)性，是最常用的識(shí)別和控制混雜偏倚的方法之一。Mantel- Haenszel法是常用的分層分析方法，來評(píng)估混雜因素對(duì)結(jié)果的影響。該分析可判斷外來因素是混雜還是效應(yīng)修飾作用，或以哪種作用為主，以及確定混雜的大小和方向或效應(yīng)修飾的大小。但是分層分析只能控制少數(shù)混雜因素，若混雜因素?cái)?shù)過多可能導(dǎo)致過度分層，使層內(nèi)樣本量少；對(duì)連續(xù)性變量只能用等級(jí)分層法，常引起不合理的分組。

（二）多元回歸模型

多元回歸模型是最常見的控制混雜因素的統(tǒng)計(jì)分析方法，常用于觀察性研究，根據(jù)結(jié)局變量的特點(diǎn)選擇logistic回歸、線性回歸、Poisson回歸和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸，根據(jù)數(shù)據(jù)是否存在層次結(jié)構(gòu)考慮是否選擇多水平模型，針對(duì)存在重復(fù)測(cè)量的數(shù)據(jù)可以考慮廣義線性混合效應(yīng)模型和廣義估計(jì)方程。但在應(yīng)用這些模型的時(shí)候，仍需要考慮其模型的模型假設(shè)以及模型適用性。

（三）傾向性評(píng)分分析方法

傾向性評(píng)分分析是目前觀察性研究中用于因果推斷最為常見的分析方法，是一種針對(duì)較多混雜因素的調(diào)整方法，尤其適用于暴露因素常見而結(jié)局事件罕見的研究，或者有多個(gè)結(jié)局變量的研究。常見的傾向性評(píng)分應(yīng)用方法包括傾向性評(píng)分匹配法，傾向性評(píng)分分層法，逆概率加權(quán)法，以及將傾向性評(píng)分作為唯一協(xié)變量納入統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行調(diào)整分析的方法。特別值得注意的是，研究者若在治療結(jié)局評(píng)價(jià)中考慮使用傾向評(píng)分方法。應(yīng)首先在研究方案或分析計(jì)劃中，預(yù)先指明用于建立傾向評(píng)分模型的變量，以及對(duì)模型擬合優(yōu)度和預(yù)測(cè)效果進(jìn)行判斷的標(biāo)準(zhǔn)；更為重要的是，在對(duì)基線指標(biāo)建立傾向評(píng)分模型時(shí)，應(yīng)保持對(duì)結(jié)局指標(biāo)的“盲態(tài)”，直到傾向評(píng)分模型建立完畢并確定后，才將結(jié)局指標(biāo)引入，直接評(píng)價(jià)結(jié)果。避免根據(jù)療效結(jié)局的對(duì)比結(jié)果重新調(diào)整傾向評(píng)分模型，從而獲得“理想”或“預(yù)期”結(jié)果的情況。

在應(yīng)用傾向評(píng)分進(jìn)行分析時(shí)，需同時(shí)報(bào)告使用傾向評(píng)分之前和之后的結(jié)果，并需要考慮傾向評(píng)分處理后分析方法可能對(duì)最終結(jié)果造成的影響，例如，用傾向評(píng)分匹配后可能導(dǎo)致的估計(jì)精度降低（因樣本量下降）；或使用傾向評(píng)分加權(quán)時(shí)，個(gè)別的極大權(quán)重的樣本可能對(duì)分析結(jié)果造成較大影響等。特別需要強(qiáng)調(diào)的是，傾向評(píng)分方法僅能處理可觀測(cè)到的混雜因素，不能控制研究中未采集的混雜因素可能帶來的潛在影響，建議研究中針對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行合理的解讀和討論，并開展可能的定量分析。

（四）工具變量分析方法

采用上述分層分析、多變量回歸模型和傾向評(píng)分法控制混雜的局限性在于：只能控制已測(cè)量的混雜因素的影響，但對(duì)于未測(cè)量的混雜因素?zé)o法調(diào)整。而采用工具變量的因果效應(yīng)分析方法不涉及具體地對(duì)混雜因素/協(xié)變量的調(diào)整，能夠控制未知的混雜因素的影響，進(jìn)而估計(jì)出干預(yù)/暴露因素與結(jié)局的因果效應(yīng)。如果某變量與干預(yù)因素（暴露）水平相關(guān)，并且對(duì)結(jié)局變量的影響只能通過影響干預(yù)/暴露因素實(shí)現(xiàn)，同時(shí)與暴露和結(jié)局的混雜因素不相關(guān)，那么該變量可以稱為其暴露因素的一個(gè)工具變量。確定工具變量后，即使存在未知未測(cè)的混雜因素，通過分別估計(jì)工具變量對(duì)暴露和工具變量對(duì)結(jié)局的影響效果，即可以估計(jì)出暴露對(duì)結(jié)局的因果效應(yīng)。利用工具變量估計(jì)因果效應(yīng)的方法，最大的難點(diǎn)在于找到符合上述假設(shè)條件的合適的工具變量。在可能的情況下，建議遴選和使用多個(gè)工具變量，并說明選擇這些工具變量的原因。通過敏感性分析，檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)健性。

河南美凱生物科技有限公司是一家集研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、貿(mào)易于一體的具有獨(dú)立法人資格的新型現(xiàn)代化醫(yī)療器械企業(yè)，公司產(chǎn)品主要涉及血培養(yǎng)瓶,化學(xué)發(fā)光試劑,胃蛋白酶原試劑盒,院感監(jiān)測(cè)試劑等系列產(chǎn)品，且均已取得醫(yī)療器械注冊(cè)證。公司占地面積15000平方米，GMP標(biāo)準(zhǔn)廠房3000平方米，專業(yè)性研發(fā)實(shí)驗(yàn)室1000平方米，先后被授予國(guó)家高新技術(shù)企業(yè)、河南省工程實(shí)驗(yàn)室、河南省體外診斷試劑工程技術(shù)研究中心等榮譽(yù)稱號(hào)。企業(yè)實(shí)力雄厚，重信用、守合同、保證產(chǎn)品質(zhì)量，以多品種獨(dú)特經(jīng)營(yíng)的原則，贏得了廣大客戶的信任。垂詢電話0395-3333801。